La Villa Vauban tient son nom du réduit construit par l'ingénieur militaire Sébastien Le Prestre de Vauban et conservé en partie dans les sous-sols de l'ancienne villa.

Cette demeure bourgeoise fut construite pour le gantier alsacien Gabriel Mayer en 1869 d'après les plans de Jean-François Eydt, architecte honoraire de la ville.

La situation oblique de la villa par rapport à l'avenue Émile Reuter s'explique par l'assise de l'immeuble sur les flancs de l'enveloppe du fort Vauban. Son jardin privé est suffisamment vaste pour la protéger des bruits et fumées de la ville et des regards des passants. Reliant proximité de la cité et relation à la nature, les friches militaires transformées en terrains à bâtir offraient un cadre de vie idéal.

Charles Joseph de Gargan, maître des forges en Lorraine, acquit la villa en 1874.

En 1912, elle passa aux mains du député et industriel Norbert Le Gallais, époux de Marie de Gargan.

La Ville de Luxembourg devenue propriétaire en 1949, la transforma et la loua à la Haute Cour de Justice de la CECA.

En 1959, la villa fut convertie en musée pour accueillir les collections J.P. Pescatore, Léo Lippmann et Eugénie Dutreux-Pescatore.

Entre 1991 et 1995, la villa servit temporairement de résidence au couple grand-ducal lors des travaux de rénovation du Palais.